免疫检查点抑制剂一线治疗NSCLC：现状和未来

肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）较常见,发生率占80-85%。大部分NSCLC患者确诊时已处于晚期，传统治疗后5年生存率仅约5%。

NSCLC的治疗中，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的发展非常迅速，从后线治疗到晚期一线，甚至更进一步，正在改变NSCLC的标准治疗。然而ICI仍面临缺乏原发或继发耐药的监测与应对，缺乏有效生物标志物的瓶颈，以及如何实现免疫联合治疗精准化等挑战。

最近发表在FRONTPHARMACOL杂志（IF=4.225）的一篇综述“First-LineImmune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscapeand Future Progress”对ICI一线治疗NSCLC的现状和未来进行了全面的分析。

PD-1/PD-L1单抗单药治疗

近年来，研究者在NSCLC一线治疗领域开展了一系列抗PD-1/PD-L1单药治疗的研究，主要研究结果如下：

Nivolumab：CheckMate026研究结果表明，在PD-L1≥5％的NSCLC患者中，与标准化疗相比，Nivolumab单药治疗PFS、OS、ORR无获益，但是毒性较低，且高肿瘤突变负荷（Tumormutation burden，TMB）患者的ORR和PFS明显优于化疗。

Pembrolizumab：KEYNOTE001研究结果表明，PD-L1高表达（≥50%）患者相较于低表达（1-49%）患者，Pembrolizumab单药治疗的5年OS显著延长。KEYNOTE024研究和KEYNOTE 042研究结果均表明，与标准化疗相比，Pembrolizumab单药治疗均显著获益，且TRAEs发生率更低。KEYNOTE042证实尤其是PD-L1高表达的患者OS获益明显。

Atezolizumab：BIRCH研究结果表明接受Atezolizumab单药治疗的晚期NSCLC患者ORR、PFS、OS均明显获益，且安全性较高。FIR研究结果则进一步验证了Atezolizumab单药的临床获益。

PD1/PD-L1单抗联合治疗

从整体上看，ICI单药一线治疗NSCLC的疾病反应率较低，免疫联合治疗是发展趋势，PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗也在积极探索中，主要研究结果如下：

1.PD-1/PD-L1单抗联合化疗

Pembrolizumab联合化疗：KEYNOTE-021研究和KEYNOTE-189研究结果表明，在非鳞NSCLC患者中，与单纯化疗相比，Pembrolizumab联合化疗PFS、OS、ORR均获益明显，且KEYNOTE-189研究结果表明，在PD-L1高表达（≥50％）患者获益最为显著。而KEYNOTE407研究结果证实了，在晚期鳞状NSCLC患者中，与单纯化疗相比，Pembrolizumab联合化疗显着延长了OS和PFS，且死亡风险降低了29%。

Atezolizumab联合化疗：IMpower系列研究证实了Atezolizumab联合化疗治疗NSCLC效果显著。

在非鳞状NSCLC患者中，IMpower130结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗PFS、OS、ORR均显著获益；IMpower132研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长；IMpower150研究结果表明，ABCP四联疗法（Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗）组相较于对照组显著延长患者生存期。

在鳞状NSCLC患者中，IMpower131研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长，尤其是在PD-L1高表达的患者中。

2. PD-1/PD-L1单抗与 CTLA4 单抗联合

Nivolumab联合Ipilimumab：CheckMate-227研究结果表明，与PD-L1表达无关，在高TMB患者中，双免治疗相较于单纯化疗治疗PFS和ORR显著获益。且亚组分析结果显示，OS获益在PD-L1表达阴性患者中更为明显。

Durvalumab联合Tremelimumab：MYSTIC研究结果表明，在PD-L1≥25%的NSCLC患者中，双免治疗相较于单纯化疗治疗OS和PFS均无显著获益。

ICI一线治疗的疗效预测标志物

PD-L1表达：肿瘤细胞可以通过表达PD-L1从而抑制T细胞参与抗肿瘤免疫反应，PD-L1的表达也是最早被认为可以预测PD-1/PD-L1抑制剂临床疗效的生物标志物，在很多肿瘤治疗中表现出指导意义。在NSCLC治疗领域，2020版NCCN治疗指南推荐PD-L1表达作为免疫治疗的生物标志物。

TMB：高TMB水平的肿瘤患者，其肿瘤细胞会表达大量的异常蛋白，可被免疫细胞识别，并激活免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。目前，FDA已批准Pembrolizumab用于治疗高TMB水平（≥10muts/Mb），且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性的实体瘤患者。这一批准说明，TMB作为免疫治疗的独立生物标志物得到了FDA的认可。然而，由于测试周期长，成本高及阈值标准化的问题，TMB作为免疫治疗的生物标志物还需要更多的探索。

讨论&总结

多项临床试验结果证明，单纯的ICI治疗和ICI联合化疗一线治疗NSCLC临床获益显著，单纯ICIs治疗策略包含PD-1/PD-L1阻断剂单药（ICIs单药）和PD-1/PD-L1阻断剂联合CTLA-4阻断剂（双免疫治疗）。但具体的治疗方案以及优势人群仍需未来更多探索。

探索有效的生物标志物仍是ICI一线治疗NSCLC的关键，目前，在NSCLC免疫治疗的临床实践中，主要生物标志物包括PD-L1表达、TMB，与TMB检测相比，PD-L1表达的检测具有简单，方便，价格低廉的优点，因此在实际工作中得到了更广泛的应用。

免疫疗法的疗效评估标准还没有明确定义，目前用于评估治疗效果的实体肿瘤1.1反应评估标准（RECIST1.1）主要基于影像学肿瘤大小的变化，可能会低估患者免疫疗法的疗效。因此，免疫相关RECIST（irRECIST）和免疫相关病理反应标准（irPRC）均正式被提出，但评估标准的准确性和有效性仍有待完全验证。

参考文献

Zhangfeng Huang, Wenhao Su, Tong Lu et al.First-LineImmune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscapeand Future Progress.Front Pharmacol, 2020, 11: 578091.